Originaire de Lisbonne, Antonio Mota De Sousa Horta-Osorio est titulaire d'un diplôme en "Management and Business Administration", obtenu à l'Universidade Católica Portuguesa, d'un MBA de l'INSEAD, où il a reçu le prix Henry Ford II, ainsi que d'un diplôme en Advanced Management Program obtenu à Harvard.

Au niveau professionnel, il a débuté sa carrière chez Citibank Portugal, où il a occupé le poste de responsable des marchés financiers. Il a ensuite travaillé pour Goldman Sachs, en se concentrant sur les activités de financement des entreprises au Portugal.

En 1993, il rejoint Grupo Santander en tant que Directeur Général. Il a également occupé le poste de chef de la direction de Banco Santander au Brésil de 1997 à 1999. En 2001, il devient vice-président exécutif de la branche portugaise du groupe.

Directeur général de Banco Santander Totta depuis 2000 et d'Abbey depuis 2006, il créé, au sein de Banco Santander SA, Santander UK Plc, dont il prend la direction, et Banesto Banco espagnol de Credito SA de 2006 à 2010. En parallèle, il entre chez Alliance & Leicester plc dont il devient CEO de 2008 à 2010.

En janvier 2011, il est recruté par Lloyds Banking Group comme Directeur Exécutif. Il en devient CEO en mars de la même année. À son arrivée, le groupe bancaire souffrait de difficultés financières du fait de la crise financière de 2007-2008. En seulement trois ans, il réussit à en redresser la barre, et annonce dès 2014 le versement de dividendes aux actionnaires.

Au moment de la nomination de M. De Souza Horta-Osorio, Lloyds Banking Group était nationalisé partiellement depuis 3 ans. Dès 2013, l'État britannique a commencé à se désengager, la privatisation devenant complète en 2017.

En 2019, Lloyd Banking Group fait partie des géants mondiaux, classée dans le top 25 des groupes bancaires mondiaux.

En juin 2011, il est fait Docteur Honoris Causa de l'université d'Édimbourg et de l'université de Warwick, et de l'Université de Bath en juillet 2012.

Au niveau des distinctions et récompenses, M. De Souza Horta-Osório a été nommé commandant de l'ordre espagnol du mérite civil en août 1998. En octobre 1998, le Brésil lui a décerné l'ordre de la Croix du Sud. En juin 2009, il a reçu le titre espagnol d'Encomienda de Numero d'Orden de Isabel la Catolica (commandant par numéro de l'ordre d'Isabelle la Catholique). En 2014, le gouvernement du Portugal lui a décerné l'Ordre du mérite Grã-Cruz, qui est l'Ordre du mérite civil le plus élevé.